La N-acetil-L-cisteína (NAC), es la forma acetilada del aminoácido L-cisteína. Tradicionalmente se utiliza en medicina como agente mucolítico y para tratar la toxicidad o sobredosis de fármacos. Aunque estos usos están bien establecidos, la NAC muestra una actividad antioxidante, antiinflamatoria y de modulación del glutamato que puede tener un papel importante en el tratamiento de múltiples trastornos psiquiátricos. Existe una amplia evidencia preclínica y justificación teórica para el uso de la NAC en el tratamiento de múltiples trastornos psiquiátricos. Si bien ha habido algunos resultados prometedores, especialmente en la esquizofrenia, el autismo, la depresión, el abuso de sustancias, los trastornos obsesivo-compulsivos y otros trastornos relacionados, son necesarios más estudios. Por ello se ha realizado esta revisión sistemática del uso de la NAC en los diferentes trastornos psiquiátricos con estudios publicados antes de diciembre de 2021.
Potenciales Mecanismos Terapéuticos de la N-Acetilcisteína (NAC)
La NAC tiene múltiples acciones que incluyen efectos antioxidantes, reducción de la actividad de las citoquinas, modulación de la liberación de dopamina, reversión de la disfunción mitocondrial, reducción de la apoptosis y la ferroptosis, actividad antiinflamatoria, aumento de la neurogénesis y modulando la liberación de glutamato. Quizás el más importante de ellos para el tratamiento de trastornos psiquiátricos es su actividad antioxidante, que logra a través de múltiples mecanismos. La NAC funciona como un antioxidante al estimular la síntesis de glutatión, mejorar la actividad de la glutatión-S-transferasa, neutralizar los radicales libres y estimular los receptores de glutamato metabotrópicos para disminuir la transmisión de glutamato. El glutatión es el principal antioxidante endógeno del cerebro. Su tasa de producción está limitada por la disponibilidad de L-cisteína, por lo que aumentar el suministro de L-cisteína a través de la suplementación con NAC conduce a un aumento del glutatión cerebral. El estrés oxidativo (EO) severo y prolongado puede conducir al agotamiento del glutatión y producir disfunción mitocondrial, que la NAC ha demostrado atenuar aumentando las actividades específicas del complejo mitocondrial I y IV.
Mediante su actividad antiinflamatoria, la NAC, protege contra citoquinas proinflamatorias elevadas y proteínas de fase aguda. Los pacientes que sufren de depresión o esquizofrenia tienen más probabilidades de tener marcadores inflamatorios elevados, y los pacientes que tienen afecciones inflamatorias crónicas, como lupus o artritis reumatoide, tienen un mayor riesgo de desarrollar depresión o esquizofrenia. El tratamiento antiinflamatorio puede mejorar la eficacia terapéutica de los antidepresivos, especialmente en pacientes con altos niveles basales de inflamación.
TRASTORNOS DEL NEURODESARROLLO
Trastorno del espectro autista (TEA)
El TEA se asocia con un mayor EO, disfunción mitocondrial, transmisión anormal de glutamato y disfunción del transportador de serotonina, todo lo cual implica un beneficio terapéutico potencial para la NAC.
En humanos, los estudios de casos de NAC con dosis ente 800–2400 mg, sugieren un aumento del comportamiento social, disminución de la agresión y disminución de las autolesiones, lo que facilita la reducción de las dosis de antipsicóticos en varones con TEA de 4 a 17 años. Cinco estudios controlados aleatorios (ECA) han investigado la NAC como tratamiento para los TEA en niños y adolescentes, todos los cuales se incluyeron en un metaanálisis publicado en 2021. Las intervenciones de los ensayos duraron de 8 a 24 semanas, tuvieron de 31 a 102 participantes y 500 a 4200 mg/día. El metanálisis encontró que la NAC mejoró signifcativamente las puntuaciones totales de la Lista de Verificación de Comportamiento Aberrante (ABC) y las subescalas de irritabilidad e hiperactividad en comparación con el placebo. Sin embargo, no encontró una mejora significativa en la escala de respuesta social o la escala de comportamiento repetitivo en comparación con el placebo.
ESQUIZOFRENIA Y OTROS TRASTORNOS PSICÓTICOS
La esquizofrenia puede caracterizarse por una neuroprogresión, mediada por neurotoxicidad inducida por EROs, inflamación, alteración de las vías apoptóticas y disfunción mitocondrial, contra todo lo cual, la NAC muestra una acción preventiva. La NAC aumenta los niveles de glutatión, que están disminuidos en el líquido cefalorraquídeo, la corteza prefrontal medial y la región caudada de los pacientes con esquizofrenia.
Se han realizado 8 ECA que examinan la efectividad de la NAC como complemento de la terapia antipsicótica, cinco de los cuales se incluyeron en un metanálisis publicado en 2020. Se encontró que a las 8 semanas la NAC (1000–3600 mg/día) no tuvo un efecto significativo en las puntuaciones de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS). Sin embargo, a las 24 semanas, la NAC mostró una ventaja significativa sobre el placebo en las puntuaciones PANSS totales y negativas. Este hallazgo refleja los resultados de ensayos individuales más largos que encontraron que los efectos de la NAC surgieron lentamente y no fueron estadísticamente significativos a las 8 semanas de intervención. De los ECA no incluidos en ese análisis, uno se excluyó debido a la falta de datos y dos aún no se habían publicado. Los dos artículos publicados desde la publicación del metanálisis han tenido resultados mixtos. Yang et al. no encontraron ningún efecto de la NAC en la PANSS, mientras que Pyatoykina et al. encontró una reducción significativa en la PANSS negativa y la PANSS total en comparación con el placebo. La NAC mejora significativamente la memoria de trabajo.
La literatura existente es limitada, pero indica que la NAC puede tener un papel en el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia, aunque esto aún no se ha demostrado en ensayos con un poder estadístico adecuado. Actualmente se está realizando un ECA grande sobre el efecto de la NAC en pacientes con esquizofrenia resistente a la clozapina. También hay una serie de casos que sugiere que la NAC puede reducir la sialorrea causada por la clozapina, posiblemente al reducir el estrés oxidativo en las glándulas salivales.
Psicosis temprana
La práctica clínica pone un fuerte énfasis en la intervención temprana para prevenir o mejorar el pronóstico de la enfermedad psicótica. Las personas en las primeras etapas de la enfermedad pueden obtener un mayor beneficio del tratamiento con NAC, que aquellas con una enfermedad más arraigada donde ya se ha producido una neuroprogresión. Las primeras etapas de la esquizofrenia están fuertemente asociadas con una mayor hiperconectividad frontal. Una dosis única de NAC (2400 mg) reduce la conectividad funcional en reposo en la red de modo predeterminado y la red de prominencia en pacientes con esquizofrenia. La suplementación con NAC también aumentó la conectividad funcional a lo largo del haz del cíngulo en pacientes con psicosis temprana en comparación con el placebo (n = 20). También se ha demostrado que el tratamiento con NAC mejora el procesamiento auditivo en pacientes (N = 15) con psicosis temprana.
Los ensayos clínicos que investigan la terapia con NAC adyuvante en la psicosis temprana han tenido resultados mixtos. Dos estudios encontraron que la NAC (600 mg/día y 3600 mg/día, respectivamente) disminuyó significativamente las puntuaciones de la PANSS.
BIPOLAR Y TRASTORNOS RELACIONADOS
El trastorno afectivo bipolar (TAB) está asociado con defensas antioxidantes desreguladas, y los estabilizadores del estado de ánimo (antidepresivos), aunque su uso es controvertido, parecen amortiguar las defensas oxidativas y proteger las neuronas del daño oxidativo.
Múltiples ensayos clínicos han investigado la NAC en el TAB. El primer ensayo significativo fue un ECA de Berk et al. publicado en 2008 que encontró resultados positivos. Investigó los efectos de la NAC (2000 mg/día) durante 28 semanas (24 semanas de intervención y 4 semanas adicionales de seguimiento) en 74 pacientes con trastorno bipolar (I y II) y encontró que el grupo de la NAC mostró una mejoría significativa en la escala de calificación de depresión de Montgomery Åsberg (MADRS) y la escala de calificación de depresión bipolar (BDRS) a las 24 semanas en comparación con el placebo. El análisis secundario de este artículo encontró que la NAC redujo signifcativamente la ideación suicida según lo medido en la MADRS y la BDRS. Sin embargo, no tiene un efecto significativo sobre el funcionamiento cognitivo en comparación con el placebo. El análisis secundario también sugirió que la NAC puede reducir los síntomas maníacos. El análisis de subgrupos de pacientes con trastorno bipolar II en la muestra no demostró que la NAC fuera superior al placebo en las puntuaciones MADRS o BDRS. Sin embargo, seis de los siete participantes en el grupo de la NAC lograron la remisión total de los síntomas maníacos y depresivos, mientras que dos de los siete participantes en el grupo de placebo hicieron lo mismo.
Otro ECA grande (149 participantes) de 24 semanas demostró que la NAC (a 2000 mg/día) retrasó significativamente la aparición de un episodio depresivo en pacientes con trastorno bipolar. Este estudio estuvo precedido por una fase de preinclusión abierta de un solo brazo de 8 semanas con todos los participantes del ECA doble ciego, que demostró que la NAC (2000 mg/día) tuvo una mejora significativa en la MADRS y la BDRS en comparación con la línea de base.
TRASTORNOS DEPRESIVOS
La depresión está asociada con varios trastornos oxidativos, incluido el daño oxidativo en los eritrocitos, enzimas antioxidantes elevadas (particularmente superóxido dismutasa) en tejidos periféricos que se reducen con la terapia antidepresiva y estrés oxidativo significativo observado en el lóbulo frontal en biopsias cerebrales en pacientes con depresión. Se cree que los efectos antidepresivos de la NAC son en parte el resultado de aliviar el estrés oxidativo al aumentar los niveles de glutatión. La NAC también puede tener efectos antidepresivos a través de sus propiedades antiinflamatorias y al aumentar los niveles de glutamato extracelular. Los efectos antiinflamatorios de la NAC pueden ser particularmente importantes en la depresión resistente al tratamiento.
Los estudios clínicos han mostrado resultados mixtos. Un ECA grande con 269 participantes encontró que la NAC (2000 mg/día) mostró una mejora modesta pero significativa en las puntuaciones de MADRS a las 16 semanas de seguimiento (habiendo cesado la intervención a las 12 semanas) en comparación con el placebo. Al igual que con otros antidepresivos, hubo una indicación de mayores efectos en aquellos con depresión más severa (puntuación MADRS > 24). También encontraron una mejora significativa en las medidas de funcionamiento de la Evaluación de seguimiento de intervalo longitudinal – Herramienta de rango de funcionamiento deteriorado (LIFE-RIFT) y la Evaluación clínica de entrevista longitudinal optimizada de la Evaluación de seguimiento de intervalo longitudinal (SLICE-LIFE).
Un metanálisis de 7 ECA que investigaron la terapia con NAC adyuvante en el tratamiento de la depresión unipolar o bipolar encontró que la NAC mejoró significativamente el funcionamiento medido en las escalas de impresión clínica global-gravedad (CGI-S) en comparación con el placebo, pero en ninguna otra medida de funcionamiento (incluido SLICE-LIFE, la Escala de evaluación del funcionamiento social y ocupacional (SOFAS) y LIFE-RIFT), tampoco se encontró que mejorara significativamente las escalas de calificación de los síntomas de depresión y ansiedad en comparación con el placebo.
Continuación…
