- Joanna Moncrieff,
- E Ruth. Cooper,
- Tom Stockmann,
- Simone Amendola,
- Michael P. Hengartner y
- Marca A. Horowitz
Psiquiatría Molecular volumen 28, páginas3243–3256 (2023)Cita este artículo
Abstracto
La hipótesis de la serotonina de la depresión sigue siendo influyente. Nuestro objetivo fue sintetizar y evaluar la evidencia sobre si la depresión está asociada con una menor concentración o actividad de serotonina en una revisión sistemática general de las principales áreas relevantes de investigación. PubMed, EMBASE y PsycINFO se buscaron utilizando términos apropiados para cada área de investigación, desde su inicio hasta diciembre de 2020. Se identificaron revisiones sistemáticas, metanálisis y análisis de grandes conjuntos de datos en las siguientes áreas: serotonina y metabolito de la serotonina, 5-HIAA, concentraciones en fluidos corporales; serotonina 5-HT1Aunión al receptor; niveles de transportador de serotonina (SERT) medidos por imágenes o en post-mortem; estudios de depleción de triptófano; asociaciones de genes SERT e interacciones gen-ambiente SERT. Se excluyeron los estudios de depresión asociados con condiciones físicas y subtipos específicos de depresión (por ejemplo, depresión bipolar). Dos revisores independientes extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los estudios incluidos utilizando el AMSTAR-2, un AMSTAR-2 adaptado o el STREGA para un gran estudio genético. La certeza de los resultados del estudio se evaluó utilizando una versión modificada del GRADE. No sintetizamos los resultados de metanálisis individuales porque incluían estudios superpuestos. La revisión se registró en PROSPERO (CRD42020207203). Se incluyeron 17 estudios: 12 revisiones sistemáticas y metanálisis, 1 metaanálisis colaborativo, y1 metaanálisis de grandes estudios de cohortes, 1 revisión sistemática y síntesis narrativa, 1 estudio de asociación genética y 1 revisión general. La calidad de las revisiones fue variable con algunos estudios genéticos de alta calidad. Dos metanálisis de estudios superpuestos que examinaron el metabolito de la serotonina, 5-HIAA, no mostraron asociación con la depresión (la más grande n = 1002). Un metaanálisis de estudios de cohortes de serotonina en plasma no mostró ninguna relación con la depresión, y la evidencia de que la disminución de la concentración de serotonina se asoció con el uso de antidepresivos (n = 1869). Dos metanálisis de estudios superpuestos que examinan el 5-HT1A receptor (más grande n = 561), y tres metanálisis de estudios superpuestos que examinan la unión a SERT (más grande n = 1845) mostró evidencia débil e inconsistente de reducción de la unión en algunas áreas, lo que sería consistente con una mayor disponibilidad sináptica de serotonina en personas con depresión, si esta fuera la anormalidad causal original. Sin embargo, los efectos del uso previo de antidepresivos no se excluyeron de manera confiable. Un metaanálisis de estudios de agotamiento de triptófano no encontró ningún efecto en la mayoría de los voluntarios sanos (n = 566), pero evidencia débil de un efecto en aquellos con antecedentes familiares de depresión (n = 75). Otra revisión sistemática (n = 342) y una muestra de diez estudios posteriores (n = 407) no encontró ningún efecto en los voluntarios. No se ha realizado una revisión sistemática de los estudios de agotamiento de triptófano desde 2007. Los dos estudios más grandes y de mayor calidad del gen SERT, un estudio de asociación genética (n = 115,257) y un metaanálisis colaborativo (n = 43,165), no reveló evidencia de una asociación con la depresión, o de una interacción entre el genotipo, el estrés y la depresión. Las principales áreas de investigación de la serotonina no proporcionan evidencia consistente de que exista una asociación entre la serotonina y la depresión, y no apoyan la hipótesis de que la depresión es causada por la disminución de la actividad o las concentraciones de serotonina. Alguna evidencia fue consistente con la posibilidad de que el uso de antidepresivos a largo plazo reduzca la concentración de serotonina.
Introducción
La idea de que la depresión es el resultado de anomalías en los químicos cerebrales, particularmente la serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT), ha sido influyente durante décadas y proporciona una justificación importante para el uso de antidepresivos. Un vínculo entre la reducción de la serotonina y la depresión se sugirió por primera vez en la década de 1960 [1], y ampliamente publicitado desde la década de 1990 con el advenimiento de los antidepresivos Selectivos Inhibidores de la Recaptación de Serotonina (ISRS) [2,3,4]. Aunque ha sido cuestionado más recientemente [5, 6], la teoría de la serotonina de la depresión sigue siendo influyente, con los principales libros de texto en inglés que aún le brindan apoyo calificado [7, 8], los principales investigadores que lo respaldan [9,10,11], y mucha investigación empírica basada en ella [11,12,13,14]. Las encuestas sugieren que el 80% o más del público en general ahora cree que está establecido que la depresión es causada por un ‘desequilibrio químico’ [15, 16]. Muchos médicos generales también se suscriben a esta opinión [17] y los sitios web populares comúnmente citan la teoría [18].
A menudo se supone que los efectos de los antidepresivos demuestran que la depresión debe ser causada al menos parcialmente por una anormalidad química basada en el cerebro, y que la eficacia aparente de los ISRS muestra que la serotonina está implicada. Sin embargo, se han presentado otras explicaciones sobre los efectos de los antidepresivos, incluida la idea de que funcionan a través de un efecto placebo amplificado o a través de su capacidad para restringir o mitigar las emociones en general [19, 20].
A pesar de que la teoría de la serotonina de la depresión ha sido tan influyente, ninguna revisión exhaustiva ha sintetizado la evidencia relevante. Realizamos una revisión ‘paraguas’ de las principales áreas de investigación relevantes, siguiendo el modelo de una revisión similar que examina los biomarcadores prospectivos del trastorno depresivo mayor [21]. Buscamos establecer si la evidencia actual apoya un papel de la serotonina en la etiología de la depresión, y específicamente si la depresión está asociada con indicaciones de concentraciones o actividad de serotonina disminuidas.
Métodos
Estrategia de búsqueda y criterios de selección
La presente revisión general se informó de acuerdo con la declaración PRISMA de 2009 [22]. El protocolo se registró en PROSPERO en diciembre de 2020 (número de registro CRD42020207203) (https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?RecordID=207203). Esto se actualizó posteriormente para reflejar nuestra decisión de modificar el sistema de calificación de calidad para algunos estudios para evaluar más adecuadamente su calidad e incluir un GRADE modificado para evaluar la certeza general de los hallazgos en cada categoría de la revisión general.
Para cubrir las diferentes áreas y administrar el gran volumen de investigación que se ha realizado sobre el sistema de serotonina, realizamos una revisión de ‘paraguas’. Las revisiones paraguas examinan las revisiones sistemáticas y los metanálisis existentes relevantes para una pregunta de investigación y representan uno de los niveles más altos de síntesis de evidencia disponible [23]. Aunque tradicionalmente se limitan a revisiones sistemáticas y metanálisis, nuestro objetivo fue identificar la mejor evidencia disponible. Por lo tanto, también incluimos algunos estudios grandes que combinaron datos de estudios individuales pero no emplearon métodos convencionales de revisión sistemática, y un gran estudio genético. Este último utilizó bases de datos a nivel nacional para capturar más individuos que metaanálisis completos, por lo que es probable que proporcione evidencia aún más confiable que las síntesis de estudios individuales.
Primero realizamos una revisión de alcance para identificar áreas de investigación que se llevan a cabo de manera consistente para brindar apoyo a la hipótesis de la depresión de la serotonina. Se identificaron seis áreas, abordando las siguientes preguntas: (1) Serotonina y el metabolito de la serotonina 5-HIAA–si hay niveles más bajos de serotonina y 5-HIAA en los fluidos corporales en la depresión; (2) Receptores: si los niveles de receptores de serotonina están alterados en personas con depresión; (3) El transportador de serotonina (SERT) – si hay niveles más altos del transportador de serotonina en personas con depresión (lo que reduciría los niveles sinápticos de serotonina); (4) Estudios de agotamiento – si el agotamiento del triptófano (que reduce la serotonina disponible) puede inducir depresión; (5) gen SERT – si hay niveles más altos del gen transportador de serotonina en personas con depresión;(6) Si existe una interacción entre el gen SERT y el estrés en la depresión.
Buscamos revisiones sistemáticas, metaanálisis y grandes estudios de bases de datos en estas seis áreas en PubMed, EMBASE y PsycINFO utilizando la herramienta Healthcare Databases Advanced Search proporcionada por Health Education England y NICE (Instituto Nacional de Excelencia en Salud y Atención). Las búsquedas se realizaron hasta diciembre de 2020.
Utilizamos los siguientes términos en todas las búsquedas: (depresión* O afectiva O estado de ánimo) Y (sistemática O meta-análisis), y búsquedas limitadas a título y abstracto, ya que no hacerlo produjo numerosos éxitos irrelevantes. Además, utilizamos términos específicos para cada área de investigación (los detalles completos se proporcionan en la Tabla S1, Suplemento). También buscamos citas y consultamos con expertos.
Los criterios de inclusión fueron diseñados para identificar la mejor evidencia disponible en cada área de investigación y consistieron en:
- 1.Síntesis de investigación que incluye revisiones sistemáticas, metanálisis, revisiones generales, metanálisis de pacientes individuales y análisis de conjuntos de datos grandes.
- 2.Estudios que involucran a personas con trastornos depresivos o, para estudios experimentales (depleción de triptófano), aquellos en los que los síntomas del estado de ánimo se miden como resultado.
- 3.Estudios de procedimientos experimentales (depleción de triptófano) que implican una condición simulada o de control.
- 4.Estudios publicados en su totalidad en la literatura revisada por pares.
- 5.Cuando existen más de cinco revisiones sistemáticas o análisis grandes, se incluyen las cinco más recientes.
Los criterios de exclusión consistieron en:
- 1.Estudios en animales.
- 2.Estudios que se ocupan exclusivamente de la depresión en condiciones físicas (por ejemplo, post accidente cerebrovascular o enfermedad de Parkinson) o que se centran exclusivamente en subtipos específicos de depresión, como la depresión posparto, la depresión en niños o la depresión en el trastorno bipolar.
No se aplicaron restricciones de idioma o fecha. En áreas en las que no se había realizado una revisión sistemática o un metanálisis en los últimos 10 años, también seleccionamos los diez estudios más recientes en el momento de la búsqueda (Diciembre 2020) para ilustrar los hallazgos más recientes. Realizamos esta búsqueda utilizando la misma cadena de búsqueda para este dominio, sin restringirla a revisiones sistemáticas y metanálisis.
Análisis de datos
A cada miembro del equipo se le asignaron de uno a tres dominios de investigación de serotonina para buscar y evaluar estudios elegibles utilizando una revisión abstracta y de texto completo. En caso de incertidumbre, todo el equipo discutió la elegibilidad para llegar a un consenso.
Para los estudios incluidos, los datos fueron extraídos por dos revisores que trabajaron de forma independiente, y el desacuerdo se resolvió por consenso. Se contactó a los autores de los documentos para que los aclararan cuando faltaban datos o no estaban claros.
Se extrajeron los efectos resumidos, los intervalos de confianza y las medidas de significación estadística cuando se informaron y, cuando fue relevante, se extrajeron los datos sobre la heterogeneidad. Para efectos resumidos en los estudios no genéticos, se dio preferencia a la extracción y notificación de tamaños de efecto. Las diferencias medias se convirtieron en tamaños de efecto cuando se disponía de datos apropiados.
No realizamos un metanálisis de los metanálisis individuales en cada área porque incluyeron estudios superpuestos [24]. Todos los datos extraídos se presentan en la Tabla 1. Se informaron análisis de sensibilidad donde tuvieron una influencia sustancial en la interpretación de los hallazgos.Tabla 1 Características y resultados del estudio.
La calificación de calidad de las revisiones sistemáticas y los metanálisis se evaluó utilizando AMSTAR-2 (A MeaSurement Tool to Assess sistematic Reviews) [25]. Para dos estudios que no emplearon métodos convencionales de revisión sistemática [26, 27] utilizamos una versión modificada del AMSTAR-2 (ver Tabla S3). Para el estudio de asociación genética basado en un gran análisis de base de datos, se utilizó la evaluación STREGA (Strengthening the REporting of Genetic Association Studies) (Tabla S4) [28]. Cada estudio fue calificado independientemente por al menos dos autores. Informamos las calificaciones de los elementos individuales sobre la medida relevante y el porcentaje de elementos que fueron abordados adecuadamente por cada estudio (Tabla 1, con más detalle en las tablas S3 y S4).
Junto con las calificaciones de calidad, dos miembros del equipo (JM, MAH) calificaron la certeza de los resultados de cada estudio utilizando una versión modificada de las pautas GRADE [29]. Siguiendo el enfoque de Kennis et al. [21], ideamos seis criterios relevantes para los estudios incluidos: si se realizó un análisis unificado sobre los datos originales; si la confusión por el uso de antidepresivos se abordó adecuadamente; si los resultados fueron preespecificados; si los resultados fueron consistentes o la heterogeneidad se abordó adecuadamente si estaba presente; si había una probabilidad de sesgo de publicación; y el tamaño de la muestra. La importancia de la confusión por los efectos del uso actual o pasado de antidepresivos se ha destacado en varios estudios [30, 31]. Los resultados de cada estudio se puntuaron 1 o 0 de acuerdo con si cumplían con cada criterio, y en base a estas calificaciones se hizo un juicio general sobre la certeza de la evidencia en todos los estudios en cada una de las seis áreas de investigación examinadas. La certeza de cada estudio se basó en un algoritmo que priorizó el tamaño de la muestra y el análisis uniforme utilizando datos originales (explicados más completamente en el material complementario), siguiendo las sugerencias de que estos son los aspectos clave de la confiabilidad [27, 32]. Una evaluación de la certeza general de cada dominio de la investigación que examina el papel de la serotonina se determinó por consenso de al menos dos autores y se indicó una dirección de efecto.
Resultados
Resultados de búsqueda y calificación de calidad
La búsqueda identificó 361 publicaciones en las 6 áreas diferentes de investigación, entre las cuales diecisiete estudios cumplieron con los criterios de inclusión (ver Fig. 1 y Mesa S1 para detalles del proceso de selección). Los estudios incluidos, sus características y resultados se muestran en la Tabla 1. Como no se había realizado una revisión sistemática o un metanálisis en los últimos 10 años sobre el agotamiento de la serotonina, también identificamos los 10 últimos estudios para ilustrar los hallazgos de investigaciones más recientes (Tabla 2).

Tabla 2 Estudios recientes de depleción que comparan la bebida aguda de depleción de triptófano con la bebida de equilibrio de aminoácidos (bebida simulada) – características y resultados.
Las calificaciones de calidad se resumen en la Tabla 1 y se informa en detalle en las Tablas S2–S3. La mayoría (11/17) de las revisiones sistemáticas y los metanálisis cumplieron menos del 50% de los criterios. Solo el 31% evaluó adecuadamente el riesgo de sesgo en estudios individuales (un 44% adicional evaluó parcialmente esto), y solo el 50% representó adecuadamente el riesgo de sesgo al interpretar los resultados de la revisión. Se consideró que un metaanálisis colaborativo de estudios genéticos era de alta calidad debido a la inclusión de varias medidas para garantizar la consistencia y confiabilidad [27]. El gran análisis genético del efecto de los polimorfismos SERT sobre la depresión, satisfizo el 88% de los criterios de calidad de STREGA [32].
Serotonina y 5-HIAA
La serotonina se puede medir en sangre, plasma, orina y LCR, pero se metaboliza rápidamente en ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA). Se cree que el LCR es el recurso ideal para el estudio de biomarcadores de enfermedades cerebrales putativas, ya que está en contacto con el líquido intersticial cerebral [33]. Sin embargo, la recolección de muestras de LCR es invasiva y conlleva cierto riesgo, por lo que los estudios a gran escala son escasos.
Tres estudios cumplieron los criterios de inclusión (Tabla 1). Un metaanálisis de tres grandes estudios de cohortes observacionales de mujeres posmenopáusicas, reveló niveles más bajos de 5-HT en plasma en mujeres con depresión, que sin embargo no alcanzaron significación estadística de p < 0.05 después de ajustar para comparaciones múltiples. Los análisis de sensibilidad revelaron que los antidepresivos estaban fuertemente asociados con niveles más bajos de serotonina independientemente de la depresión.
Dos metanálisis de un total de 19 estudios de 5-HIAA en LCR (se incluyeron siete estudios en ambos) no encontraron evidencia de una asociación entre las concentraciones de 5-HIAA y la depresión.
Receptores
Se han identificado catorce receptores de serotonina diferentes, y la mayoría de las investigaciones sobre la depresión se centran en el 5-HT1A receptor [11, 34]. Dado que las funciones de otros receptores 5-HT y su relación con la depresión no se han caracterizado bien, restringimos nuestro análisis a los datos sobre 5-HT1A receptores [11, 34]. 5-HT1A los receptores, conocidos como auto-receptores, inhiben la liberación de serotonina presinápticamente [35], por lo tanto, si la depresión es el resultado de la reducción de la actividad de la serotonina causada por anormalidades en el 5-HT1A receptor, se espera que las personas con depresión muestren una mayor actividad de 5-HT1A receptores en comparación con aquellos sin [36].
Dos metanálisis cumplieron con los criterios de inclusión, que incluyeron cinco de los mismos estudios [37, 38] (ver Tabla 1). La mayoría de los resultados en los dos análisis sugirieron que no hay diferencia en 5-HT1A receptores entre personas con depresión y controles, o un nivel más bajo de estos receptores inhibidores, lo que implicaría mayores concentraciones o actividad de serotonina en personas con depresión. Ambos metanálisis se basaron en estudios que involucraron predominantemente a pacientes que estaban tomando o habían tomado recientemente (dentro de las 1–3 semanas posteriores al escaneo) antidepresivos u otros tipos de medicamentos psiquiátricos, y ambos grupos de autores comentaron sobre la posible influencia de la medicación previa o actual en los hallazgos. Además, un análisis fue de muy baja calidad [37], incluyendo no informar sobre los números involucrados en cada análisis y el uso de valores p unilaterales, y uno fue fuertemente influenciado por tres estudios y el sesgo de publicación estuvo presente [38].
El transportador de serotonina (SERT)
La proteína transportadora de serotonina (SERT) transporta la serotonina fuera de la sinapsis, reduciendo así la disponibilidad de serotonina en la sinapsis [39, 40]. Los animales con un gen inactivado para SERT tienen niveles más altos de serotonina extracelular en el cerebro de lo normal [41,42,43se cree que los ISRS funcionan inhibiendo la acción de la SERT y, por lo tanto, aumentando los niveles de serotonina en la hendidura sináptica [44]. Aunque los cambios en la SERT pueden ser un marcador de otras anomalías, si la depresión es causada por la baja disponibilidad o actividad de serotonina, y si la SERT es el origen de ese déficit, entonces se esperaría que la cantidad o actividad de la SERT sea mayor en personas con depresión en comparación con aquellos sin [40]. El potencial de unión a SERT es un índice de la concentración de la proteína transportadora de serotonina y las concentraciones de SERT también se pueden medir después de la muerte.
Tres metanálisis superpuestos basados en un total de 40 estudios individuales cumplieron con los criterios de inclusión (Ver Tabla 1) [37, 39, 45]. En general, los datos indicaron posibles reducciones en la unión a SERT en algunas áreas del cerebro, aunque las áreas en las que se detectaron efectos no fueron consistentes en todas las revisiones. Además, no se pueden descartar los efectos de los antidepresivos y otros medicamentos, ya que la mayoría de los estudios incluyeron principalmente o exclusivamente a personas que tenían antecedentes de tomar antidepresivos u otros medicamentos psiquiátricos. Sólo un meta-análisis probó los efectos de los antidepresivos, y aunque los resultados no fueron influenciados por el porcentaje de pacientes con fármaco-naïve en cada estudio, los números fueron pequeños, por lo que es poco probable que los efectos relacionados con la medicación se hayan detectado de manera confiable [45]. Las tres revisiones citaron evidencia de estudios en animales de que el tratamiento antidepresivo reduce la SERT [46,47,48]. Ninguno de los análisis corregido para múltiples pruebas, y una revisión fue de muy baja calidad [37]. Si los resultados representan un hallazgo positivo que es independiente de la medicación, sugerirían que la depresión está asociada con concentraciones más altas o actividad de serotonina.
Estudios de agotamiento
Se cree que el agotamiento del triptófano utilizando medios dietéticos o productos químicos, como la paraclorofenilalanina (PCPA), reduce los niveles de serotonina. Dado que PCPA es potencialmente tóxico, el agotamiento reversible del triptófano con una bebida de aminoácidos que carece de triptófano es el método más utilizado y se cree que afecta la serotonina dentro de las 5–7 h de la ingestión. Sin embargo, quedan preguntas sobre si cualquiera de los dos métodos reduce de manera confiable la serotonina cerebral y sobre otros efectos, incluidos los cambios en el óxido nitroso cerebral, los cambios cerebrovasculares, la reducción del BDNF y los desequilibrios de aminoácidos que pueden producirse por las manipulaciones y podrían explicar los efectos observados independientemente de los posibles cambios en la actividad de la serotonina [49].
Un metanálisis y una revisión sistemática cumplieron los criterios de inclusión (ver Tabla 1). Los datos de estudios con voluntarios en su mayoría no mostraron ningún efecto, incluido un metanálisis de estudios en grupos paralelos [50]. En un pequeño metanálisis de estudios dentro del sujeto que involucraron a 75 personas con antecedentes familiares positivos, se encontró un efecto menor, y las personas que recibieron el agotamiento activo mostraron una mayor disminución en el estado de ánimo que aquellos que tuvieron un procedimiento simulado [50]. En ambas revisiones, los estudios con personas diagnosticadas con depresión mostraron una reducción del estado de ánimo ligeramente mayor después del agotamiento del triptófano que el tratamiento simulado en general, pero la mayoría de los participantes habían tomado o estaban tomando antidepresivos y el número de participantes era pequeño [50, 51].
Dado que estas síntesis de investigación se realizaron hace más de 10 años, buscamos una muestra sistemática de diez estudios publicados recientemente (Tabla 2). Ocho estudios realizados con voluntarios sanos no mostraron efectos del agotamiento del triptófano en el estado de ánimo, incluidos los únicos dos estudios en grupos paralelos. Un estudio presentó efectos en personas con y sin antecedentes familiares de depresión, y no hubo diferencias aparentes en ninguno de los grupos [52]. Dos estudios cruzados que involucraron a personas con depresión y el uso actual o reciente de antidepresivos no mostraron efectos convincentes de una bebida de agotamiento [53, 54], aunque se informa que un estudio es positivo principalmente debido a encontrar una mejora en el estado de ánimo en el grupo que recibió la bebida simulada [54].
Interacciones genético-estrés SERT y gen
Se ha propuesto un posible vínculo entre la depresión y el polimorfismo de longitud repetida en la región promotora del gen SERT (5-HTTLPR), específicamente la presencia de la versión de repeticiones cortas, que causa una menor expresión de ARNm de SERT [55]. Curiosamente, los niveles más bajos de SERT producirían niveles más altos de serotonina sináptica. Sin embargo, más recientemente, esta hipótesis ha sido reemplazada por un enfoque en el efecto de interacción entre este polimorfismo, depresión y estrés, con la idea de que la versión corta del polimorfismo solo puede dar lugar a la depresión en presencia de eventos estresantes de la vida [55, 56]. A diferencia de otras áreas de la investigación de la serotonina, se han realizado numerosas revisiones sistemáticas y metanálisis de estudios genéticos, y más recientemente un análisis muy grande basado en una muestra de dos bancos de datos genéticos. Los detalles de los cinco estudios más recientes que han abordado la asociación entre el gen SERT y la depresión, y el efecto de interacción se detallan en la Tabla 1.
Aunque algunos metanálisis anteriores de estudios de casos y controles mostraron una asociación estadísticamente significativa entre el 5-HTTLPR y la depresión en algunos grupos étnicos [57, 58], dos estudios recientes grandes y de alta calidad no encontraron una asociación entre el polimorfismo del gen SERT y la depresión [27, 32]. Estos dos estudios consisten en, con mucho, el estudio más grande y completo hasta la fecha [32] y un metanálisis de alta calidad que involucró un reanálisis consistente de datos primarios en todos los estudios realizados, incluidos los datos no publicados anteriormente, y otros controles de calidad integrales [27, 59] (ver Tabla 1).
De manera similar, los primeros estudios basados en decenas de miles de participantes sugirieron una interacción estadísticamente significativa entre el gen SERT, las formas de estrés o maltrato y la depresión [60,61,62], con un pequeño odds ratio en el único estudio que informó esto (1.18, IC 95% 1.09 a 1.28) [62]. Sin embargo, los dos estudios recientes grandes y de alta calidad no encontraron una interacción entre el gen SERT y el estrés en la depresión (Border et al [32] y Culverhouse et al.) [27] (ver Tabla 1).
Resultados generales
Tabla 3presenta las calificaciones GRADE modificadas para cada estudio y la calificación general de la fuerza de la evidencia en cada área. Las áreas de investigación que proporcionaron una certeza moderada o alta de evidencia, como los estudios de serotonina y metabolitos en plasma y los estudios de interacción genética y de estrés genético, no mostraron asociación entre los marcadores de la actividad de la serotonina y la depresión. Algunas otras áreas sugirieron hallazgos consistentes con el aumento de la actividad de la serotonina, pero la evidencia fue de muy baja certeza, principalmente debido a los pequeños tamaños de muestra y la posible confusión residual por el uso actual o pasado de antidepresivos. Un área, los estudios de agotamiento del triptófano, mostraron evidencia de certeza muy baja de disminución de la actividad o disponibilidad de serotonina en un subgrupo de voluntarios con antecedentes familiares de depresión.Esta evidencia se consideró de muy baja certeza, ya que se derivó de un subgrupo de estudios dentro del sujeto, los números fueron pequeños y no hubo información sobre el uso de medicamentos, lo que puede haber influido en los resultados. Investigaciones posteriores no han confirmado un efecto con numerosos estudios negativos en voluntarios.Tabla 3 Calificaciones GRADE modificadas para cada estudio y la calificación general de la fuerza de la evidencia.
Discusión
Nuestra revisión exhaustiva de las principales líneas de investigación sobre la serotonina muestra que no hay evidencia convincente de que la depresión esté asociada o causada por concentraciones o actividad más bajas de serotonina. La mayoría de los estudios no encontraron evidencia de una reducción de la actividad de la serotonina en personas con depresión en comparación con las personas sin ella, y los métodos para reducir la disponibilidad de serotonina mediante el agotamiento del triptófano no reducen constantemente el estado de ánimo en los voluntarios. Los estudios genéticos de alta calidad y bien impulsados excluyen efectivamente una asociación entre los genotipos relacionados con el sistema de serotonina y la depresión, incluida una interacción propuesta con el estrés. Evidencia débil de algunos estudios de serotonina 5-HT1A los receptores y los niveles de SERT apuntan hacia una posible asociación entre el aumento de la actividad de la serotonina y la depresión. Sin embargo, es probable que estos resultados se vean influenciados por el uso previo de antidepresivos y sus efectos sobre el sistema de serotonina [30, 31]. Los efectos del agotamiento del triptófano en algunos estudios cruzados que involucran a personas con depresión también pueden estar mediados por antidepresivos, aunque estos no se encuentran consistentemente [63].
La teoría del desequilibrio químico de la depresión todavía es presentada por profesionales [17], y la teoría de la serotonina, en particular, ha formado la base de un considerable esfuerzo de investigación en las últimas décadas [14]. El público en general cree ampliamente que la depresión se ha demostrado convincentemente que es el resultado de la serotonina u otras anomalías químicas [15, 16], y esta creencia da forma a cómo las personas entienden sus estados de ánimo, lo que lleva a una perspectiva pesimista sobre el resultado de la depresión y las expectativas negativas sobre la posibilidad de autorregulación del estado de ánimo [64,65,66]. La idea de que la depresión es el resultado de un desequilibrio químico también influye en las decisiones sobre si tomar o continuar con la medicación antidepresiva y puede desalentar a las personas a suspender el tratamiento, lo que podría conducir a una dependencia de por vida de estos medicamentos [67, 68].
Al igual que con todas las síntesis de investigación, los hallazgos de esta revisión general dependen de la calidad de los estudios incluidos y son susceptibles a sus limitaciones. La mayoría de los estudios incluidos fueron calificados como de baja calidad en el AMSTAR-2, pero el enfoque GRADE sugirió que algunos hallazgos eran razonablemente sólidos. La mayoría de los estudios no genéticos no excluyeron de manera confiable los efectos potenciales del uso previo de antidepresivos y se basaron en un número relativamente pequeño de participantes. Los estudios genéticos, en particular, ilustran la importancia del rigor metodológico y el tamaño de la muestra. Mientras que algunos estudios anteriores, de menor calidad, en su mayoría más pequeños, produjeron hallazgos marginalmente positivos, estos no se confirmaron en estudios mejor realizados, más grandes y más recientes [27, 32]. La identificación de la depresión y la evaluación de los factores de confusión y los efectos de interacción se vieron limitados por los datos disponibles en los estudios originales en los que se basaron las revisiones y los metanálisis incluidos. Los métodos comunes como la categorización de medidas continuas y la aplicación de modelos lineales a datos no lineales pueden haber llevado a una sobreestimación o subestimación de los efectos [69, 70], incluyendo la interacción entre el estrés y el gen SERT. La última revisión sistemática de los estudios de agotamiento de triptófano se llevó a cabo en 2007, y se han producido investigaciones considerables desde entonces. Por lo tanto, proporcionamos una instantánea de la evidencia más reciente en el momento de escribir este artículo, pero esta área requiere una síntesis de datos completa y actualizada. Sin embargo, los estudios recientes fueron consistentes con el metanálisis anterior con poca evidencia de un efecto del agotamiento del triptófano en el estado de ánimo.
Aunque las revisiones generales generalmente se restringen a revisiones sistemáticas y metanálisis, nuestro objetivo fue proporcionar la visión general más completa posible. Por lo tanto, optamos por incluir metanálisis que no implicaron una revisión sistemática y un gran estudio de asociación genética sobre la premisa de que estos estudios contribuyen con datos importantes sobre la cuestión de si se apoya la hipótesis de la serotonina de la depresión. Como resultado, la escala de calificación de calidad AMSTAR-2, diseñada para evaluar la calidad de las revisiones sistemáticas convencionales, no era fácilmente aplicable a todos los estudios y tuvo que ser modificada o reemplazada en algunos casos.
Un estudio en esta revisión encontró que el uso de antidepresivos se asoció con una reducción de la serotonina plasmática [26], y es posible que la evidencia de reducciones en la densidad de SERT y 5-HT1A los receptores en algunas de las revisiones de estudios de imágenes incluidas pueden reflejar adaptaciones compensatorias a los efectos reductores de la serotonina del uso previo de antidepresivos. Los autores de un metanálisis también destacaron la evidencia de que los niveles de 5-HIAA se redujeron después del tratamiento antidepresivo a largo plazo [71]. Estos hallazgos sugieren que en el largo plazo los antidepresivos podrían producir cambios compensatorios [72] que son opuestos a sus efectos agudos [73, 74]. También se ha demostrado una menor disponibilidad de serotonina en estudios en animales después de la administración prolongada de antidepresivos [75]. Se requiere más investigación para aclarar los efectos de diferentes medicamentos en los sistemas neuroquímicos, incluido el sistema de serotonina, especialmente durante y después del uso a largo plazo, así como las consecuencias físicas y psicológicas de tales efectos.
Esta revisión sugiere que el enorme esfuerzo de investigación basado en la hipótesis de la serotonina no ha producido evidencia convincente de una base bioquímica para la depresión. Esto es consistente con la investigación sobre muchos otros marcadores biológicos [21]. Sugerimos que es hora de reconocer que la teoría de la serotonina de la depresión no está fundamentada empíricamente.
Disponibilidad de datos
Todos los datos extraídos están disponibles en el papel y materiales complementarios. Más información sobre la toma de decisiones para cada calificación para las categorías de AMSTAR-2 y STREGA están disponibles bajo petición.
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Financiación
No hubo fondos específicos para esta revisión. MAH cuenta con el apoyo de una Beca de Investigación Clínica del North East London NHS Foundation Trust (NELFT). Este financiador no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos o la redacción del informe.
Información del autor
Autores y Afiliaciones
- División de Psiquiatría, University College London, Londres, Reino UnidoJoanna Moncrieff y Mark A. Horowitz
- Departamento de Investigación y Desarrollo, Goodmayes Hospital, North East London NHS Foundation Trust, Essex, Reino UnidoJoanna Moncrieff y Mark A. Horowitz
- Facultad de Educación, Salud y Ciencias Humanas, Universidad de Greenwich, Londres, Reino UnidoE Ruth. Cooper
- Psychiatry-UK, Cornwall, Reino UnidoTom Stockmann
- Departamento de Psicología Dinámica y Clínica, y Estudios de la Salud, Facultad de Medicina y Psicología, Universidad Sapienza de Roma, Roma, ItaliaSimone Amendola
- Departamento de Psicología Aplicada, Universidad de Ciencias Aplicadas de Zurich, Zurich, SuizaMichael P. Hengartner
Contribuciones
JM concibió la idea para el estudio. JM, MAH, MPH, TS y SA diseñaron el estudio. JM, MAH, MPH, TS y SA seleccionaron artículos y datos abstractos. JM redactó la primera versión del manuscrito. JM, MAH, MPH, TS, SA y REC contribuyeron a la revisión e interpretación de los hallazgos de las manuscritos. Todos los autores tenían acceso completo a todos los datos del estudio y tenían la responsabilidad final de la decisión de presentar para su publicación.
Autor correspondiente
Declaraciones de ética
Intereses competitivos
Todos los autores han completado el formulario de Interés Competente Unificado en http://www.icmje.org/coi_disclosure.pdf(disponible a petición del autor correspondiente). SA no declara conflictos de intereses. MAH informa que fue cofundador de una compañía en abril de 2022, con el objetivo de ayudar a las personas a detener de manera segura los antidepresivos en Canadá. MPH informa regalías de Palgrave Macmillan, Londres, Reino Unido por su libro publicado en diciembre de 2021, llamado “Evidence-biased Antidepressant Prescription.” JM recibe regalías por libros sobre medicamentos psiquiátricos, informa subvenciones del Instituto Nacional de Investigación en Salud fuera del trabajo presentado, que es copresidenta de la Red de Psiquiatría Crítica (un grupo informal de psiquiatras) y miembro de la junta de la organización no financiada, el Consejo de Psiquiatría Basada en la Evidencia. Ambos son posiciones no remuneradas. TS es copresidente de la Red de Psiquiatría Crítica.RC es un miembro no remunerado de la junta del Instituto Internacional para la Retirada de Drogas Psiquiátricas.
Fuente: https://www.nature.com/articles/s41380-022-01661-0
El sombreado azul en el apartado de Discusion es una modificación del artículo.